河北经济日报记者 袁立朋 弓幸民 刘朋朋
5月6日，山东省德州市首例注射胶原蛋白软骨再生支架置入手术在山东大学齐鲁医院德州医院顺利完成。
就在不久前，北京市石景山区首例膝关节胶原蛋白诱导自体软骨成形术在石景山医院成功实施。
近日，全国各地“首例”修复膝关节软骨成功的新闻不断涌现，曾长期困扰医学界的膝关节软骨缺损疾病治疗实现新突破——通过微创手术注入胶原蛋白，诱导软骨再生。
徐兰举（左三）和科研人员研究技术问题。河北经济日报记者 袁立朋 摄
小小的胶原蛋白，为什么有如此神奇的功效？
“胶原蛋白其实大家并不陌生，它是一种生物高分子物质，有强大的修复和诱导组织再生功能。”河北纳科生物科技有限公司（以下简称“纳科生物”）总经理徐兰举博士说，“胶原蛋白还有强韧性的特点。我们都知道少年儿童的皮肤紧致有弹性，奥秘就在于其皮肤组织有大量胶原蛋白提供了结构支撑。”
正因如此，不仅在骨修复领域，胶原蛋白在口腔修复、外伤创口修复、美容护肤和抗衰老领域都有广阔的应用前景。
博思数据发布的《2024-2030年中国胶原蛋白市场分析与投资前景研究报告》显示：中国胶原蛋白产业发展势头强劲，市场规模从2014年的60亿元提升至2023年的430亿元，增速迅猛。
小小的胶原蛋白，已悄然成为医药健康领域炙手可热的宠儿。
纳科生物生产的胶原蛋白样品。河北经济日报记者 弓幸民 摄
“长”出胶原蛋白
5月13日，和煦阳光下的石家庄国际生物医药园一派静谧，谁也不会想到，一家现代工厂正在调动“千军万马”紧锣密鼓地抓紧生产。
隐藏在园区一栋写字楼里的纳科生物发酵车间同样十分安静，成排的不锈钢管路和两米多高的发酵罐一尘不染，闪烁着银光。
这里听不到机器的轰鸣，看不到来往穿梭的工人，在一个更像现代实验室的空间里，发酵车间主任王坤守在控制台前，不时敲击几下键盘，观察着发酵罐的运行参数。
纳科生物发酵车间。河北经济日报记者 弓幸民 摄
“不要小瞧这个罐体，这里面可大有乾坤，几十亿株工程细胞正在像勤劳的工人一样，不知疲倦地加班加点合成重组人源化胶原蛋白。”王坤指着发酵罐笑着说。
胶原蛋白本是人和动物体内自然生成的物质，难道能用工业化的方式制造？
“在我们的‘细胞工厂’里，这个可以有。”谈起自己的绝技，徐兰举显得很自信。
徐兰举所说的这座“细胞工厂”，是以合成生物技术为平台，利用基因工程技术建立的微生物工厂。
这座“细胞工厂”中的几十亿“工人”，其实是经过改造的工程细胞——大肠杆菌或毕赤酵母。
徐兰举他们要做的，就是依托“细胞工厂”，驱使工程细胞“代工”合成重组人源化胶原蛋白。
在“细胞工厂”出现之前，胶原蛋白主要通过动物组织提取。
从牛蹄筋、猪皮、鱼皮等动物组织提取，虽然工艺成熟，但因与人体不同源，提取的胶原蛋白有组织排异、功能性和吸收性不确定等问题，还有将动物携带的病毒传染给人的风险。
徐兰举在试验室工作。河北经济日报记者 袁立朋 摄
相比之下，纳科生物的“细胞工厂”，符合GMP药品生产质量管理规范，可以生产出达到医用级别的生物制品。
“膝关节软骨缺损一直是骨科领域的顽症，人源化胶原蛋白问世后，成为人工修复软骨的理想材料。”徐兰举说，纳科生物通过“细胞工厂”生产出的Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型等多类型高品质重组人源化胶原蛋白，成为当下热门的生物合成新材料，可用于美容产品、医疗器械制作等领域，填补了河北产业空白，产品供不应求。
小小的细胞，爆发出无比神奇的能量。
闯出新赛道
重组人源化胶原蛋白的生产工艺，完全颠覆了原有动物组织提取胶原蛋白的技术路径，开辟了生物合成技术的新赛道。
作为关键突破口，“细胞工厂”如何能够轻松驾驭几十亿的“产业工人”——工程细胞？
答案就在人类自身的基因里。
“我们把人体内负责合成胶原蛋白的100多种基因序列、片段，称为‘遗传密码’，依托‘细胞工厂’，把它‘输入’到工程细胞体内，完成特定蛋白质的合成。”纳科生物研发总监齐磊说。
纳科生物科研人员在试验室工作。河北经济日报记者 弓幸民 摄
重组人源化胶原蛋白的生产工艺，当时国外刚起步，国内还在摸索，纳科生物的团队没有现成的经验可循，只能摸着石头过河。
“技术路线就摆在面前，但真正做起来却困难重重。”回忆起创业之初经历的难关险隘，徐兰举感慨万千。
“遗传密码”被“输入”到工程细胞后，一开始并不一定能顺利复制、转录、翻译那些基因信息，合成发酵十分不稳定。
有时合成的蛋白质过少，有时合成会产生大量的杂质，有时干脆就根本没有合成。
问题出在哪儿？经验丰富的徐兰举判断，是因为基因信息不完整或不够准确。
科研团队反复修饰细胞代谢流，直至筛选出功能最好、产量最大的基因“遗传密码”。
第一道难关，就这么攻克了。
接下来的纯化环节又出了问题——胶原蛋白的纯度不够。
人体用胶原蛋白对纯度的要求十分苛刻，需要与人体100%一致。然而，由于工艺的原因，最初的细胞代谢过程中难免会产生人体不需要甚至有害的杂质。
唯有精益求精的工艺，才能达到近乎苛刻的标准！
一次次地分析试错，一遍遍地改进提高，徐兰举和他的研发团队，对工艺要求达到了近乎着魔的程度。
“这里所有的生产设备，都是根据我们的摸索和要求专门定制的，保证是全球独一份！”指着车间里密密麻麻的管线和高耸的发酵罐，齐磊自豪地说。
终于成功了！在项目立项后的第7年，科研团队做出了理想的胶原蛋白成品。
纳科生物的注射用水制备车间。河北经济日报记者 弓幸民 摄
翻开微信朋友圈，徐兰举找到一张拍摄于2020年的珍贵图片——一个拇指大小的棕色小瓶里，一团白色海绵状胶原蛋白格外引人注目。
纯度、功能活性、安全性都达到行业一流水准，生产周期还由一周缩短为两天，具备大批量快速供货的能力。纳科生物成为河北省唯一一家能够实现各型重组人源化胶原蛋白批量生产的企业，而国内有这种能力的企业，也屈指可数。
与此同时，纳科生物也获批承担了科技部重点研发计划、京津冀科技计划、河北省重大科技成果转化和河北省自然科学基金等项目，还成为3项国家行业标准、2项团体标准的参与制定单位。
“产”出新空间
指着展示柜中一种装在透明玻璃瓶里的淡蓝色粉末状物，徐兰举神秘地说，他们又定下了一个“小目标”。
这种淡蓝色粉末是超氧化物歧化酶，是一种抗氧化酶，它能够催化超氧阴离子转化为氧气和氢过氧化物，从而减轻氧化和炎症反应，在人体抗氧化和维持血管健康中扮演着重要角色。
“超氧化物歧化酶的市场应用前景十分广阔，是我们下一步的重点发力方向。”徐兰举说。
物是好物，也有短板——稳定性差。
科研团队利用酶的定向进化特点，反复进行结构设计改造，几番尝试，他们终于生产出了稳定的超氧化物歧化酶。
纳科生物生产的超氧化物歧化酶样品（左）。河北经济日报记者 弓幸民 摄
产品一经量产，就引来不少大型药企的订单。
随着生产工艺的不断改进和应用场景的不断拓展，“细胞工厂”已经升级成一个生物制造平台，依托微生物菌种库，可以规模化生产多种重组人源化胶原蛋白和多种生物制品。
业界把生物制造称作没有“天花板”的朝阳产业。如果说“从0到1”，体现的是企业技术创新的突破，那么，“从1到无穷”，则为企业的成果转化打开了无限的市场空间。
3月12日，纳科生物又有两项技术专利获得国家知识产权局授权，一项是修复角膜损伤的滴眼液，一项是能促进头发生长的喷雾。
再接再厉，肝素、血红蛋白、乳铁蛋白等新产品也已纳入到纳科生物新品开发计划中。
纳科生物科研人员在试验室工作。河北经济日报记者 弓幸民 摄
“党的二十大报告中提到要推动战略性新兴产业融合集群发展，生物制造业作为战略性新兴产业的重要组成部分，发展正逢其时。纳科生物赶上了好时机，我们一定沿着自主创新的方向走下去，开辟更广阔的产业新蓝海。”徐兰举说。
就在去年5月，河北省出台《河北省支持生物制造产业发展若干措施》，推进生物制造产业高质量发展，抢占未来产业竞争制高点。“我们将通过壮大市场主体、鼓励技术创新、推动市场应用、打造产业生态、聚集发展要素、强化组织保障等多项举措进一步支持河北生物制造企业发展，助力生物制造成为推动河北经济高质量发展的关键力量。”河北省工业和信息化厅食品医药工业处处长毛红领说。
