河北经济日报记者 袁立朋 刘朋朋 弓幸民
“奥木替韦的补充申请批下来了！”
5月15日，国家药监局公布了新一批药品批准文件信息，华北制药集团有限责任公司（以下简称“华北制药”）提交的奥木替韦单抗注射液（以下简称“奥木替韦”）《药品补充申请批准通知书》位列其中。
华北制药外景。资料图
2022年1月上市的奥木替韦是中国首个重组全人源抗狂犬病毒单克隆抗体生物制剂，两年之后，该药补充申请再获批准，意味着其适用人群扩展到2岁至17岁的少年儿童。
狂犬病是一种古老的人畜共患传染病，狂犬病毒多通过动物抓咬途径进入人的肌肉组织，再进入运动神经、外周神经，之后沿神经向上移动，最终侵入脑部中枢神经。
“狂犬病毒的致死率接近100%，是和鼠疫、霍乱一样的烈性传染病。”华北制药科技部部长张锁庆说。
数据显示，狂犬病在全球100多个国家和地区都有流行。在我国，随着宠物数量高速增长，因狂犬病死亡人数已多年处于法定传染病死亡人数前5位。
“多年的坚守和砥砺，我们就是想让奥木替韦凭借领先的药物设计理念和生物制剂工艺，为国人生命健康保驾护航。”张锁庆说。
奥木替韦单抗注射液。华北制药供图
起点，再高一些
“我至今忘不了，邻居家小孩被流浪狗咬伤后那张充满焦虑和恐惧的脸。”回忆起20多年前的一幕，已为人母的魏敬双仍记忆犹新。
因此，当华北制药2002年开始论证狂犬病毒抗体项目，并把她任命为负责人时，魏敬双就暗下决心——我们的研发，一定要站在更高的起点上，精准高效，剑斩病毒。
斩杀狂犬病毒，是一场和狡诈魔鬼的赛跑。
当病毒进入人体后，首先在伤口肌肉组织中寻找机会侵入运动神经，然后通过运动神经进攻人脑中枢神经。在侵入中枢神经之前，病毒处于潜伏期，有效的抗体能在此阶段将其成功杀死。
然而，当时普遍应用的常规狂犬病疫苗在实际应用中存在一个“硬伤”——疫苗在注射后7至14天才能产生抗体。如果伤口处于人体的上肢或头颈、面部等距离大脑更近的部位，导致病毒提前攻入中枢神经，迟到的抗体将失去效用，患者病发后很难生还。
最理想的办法，是把抗体做成药品注射到伤口肌肉组织中，直接在潜伏期把病毒歼灭。
当时，临床已有两种可直接注射的抗体产品：马血清制品和人血浆制品。但这两种产品也各有短板。
马血清制品因并非来自人体，常会引起过敏反应，副作用较大。人血浆制品通过多个接种过狂犬病疫苗的献浆员的血浆集中提取，虽然相较马血清更适合人体，但也存在多种抗体或病毒混杂其中的风险。
魏敬双在工作中。河北经济日报记者 袁立朋 摄
魏敬双所说的高起点，就是要另辟蹊径。
凭借参与多项生物药研发的经验，她决定从人源和单克隆角度探索一种抗体制剂：“一来人源抗体比动物源抗体更安全、不良反应更少；二来单克隆抗体很纯粹，不夹杂其他抗体，对正常细胞损害小；三来有基因克隆技术的独特优势，不会携带或混入病毒。”
这是一条全新的技术路线，当时国内外都没有这一类的新产品。突破，哪有那么容易？
在那个互联网还不是特别发达的时代，魏敬双一头扎进各大书店和图书馆，查找相关资料和文献。
念念不忘，必有回响。
2002年10月，魏敬双在石家庄图书大厦发现了新到货的《狂犬病和狂犬病疫苗》，这是病毒学家俞永新院士的新著，书中系统阐述了狂犬病在国内外病原学、病毒分子生物学、新型疫苗和实验诊断方面的最新进展，解决了不少长期困扰魏敬双的问题。
醍醐灌顶一般，一个逻辑严密、框架清晰的项目方案在魏敬双的脑海里逐渐成形。
2004年初，华北制药重组全人源抗狂犬病毒单克隆抗体生物制剂项目正式立项。
纯度，再精一些
“我们的做法是，把来源于人体的高质量抗狂犬病毒抗体的基因序列提取出来，导入到中华仓鼠的细胞中，成为工程细胞，再克隆工程细胞作为‘种子’，放到工业设备中大规模培养，让细胞分裂、增殖，最后分离提纯出这些细胞产生的抗体，制成药品。”魏敬双说。
得益于前期论证的扎实深入，项目一度进展顺利。
但很快出现了新的难题。
细胞从生物反应器中产生的抗体并不是独立存在，而是和细胞碎片、核酸、多肽大分子等多种杂质共同处在细胞培养液中。必须经过层层提纯，把高品质的抗体从细胞培养液中分离出来，才能让药品中有足够剂量的抗体成分，保证抑制病毒的功效。
项目团队在工作中。 华北制药供图
然而，最初设计的纯化方案需要四步层析，虽然工艺成熟，但流程繁琐，成本高节点多，纯化质量不稳定。
“制药崇尚宁简勿繁。理想的药物工艺就应该是步骤最小化，收率和效益最大化。”关键时刻，魏敬双一锤定音。
项目组马上调整思路，着手设计简洁有效的新方案。
研究了大量文献，探究了大量案例，深入分析混合液的理化性质，不放过影响层析效果的每一个细节，通过对每步层析中间体的纯度、杂质含量进行详尽的对比分析，历经两个月连续奋战，魏敬双愣是带领大家设计出一种新型层析工艺路线。
新路线由原来的四步减为三步，整个流程下来，蛋白质抗体保持了高度稳定，纯度达到了99.99%。
用药，再人性化一些
“看似寻常最奇崛，成如容易却艰辛。一款看似平平常常的药品，背后却可能隐藏着制药人许多不为人知的细腻心思和人性化设计。”魏敬双拿着一个装有奥木替韦药液的玻璃西林瓶，意味深长地对记者说。
在确定产品的剂型时，项目组有两个选择：冻干剂或水针剂。
采用冻干制剂，生产工艺简单，但包装和运输成本高，且临床注射时要把干粉化成液体，操作略显复杂；采用水针剂，把药液封装在玻璃西林瓶中，方便临床注射，但要解决药物蛋白在水中的稳定保存问题。
华北制药生物药产品生产线。周克禹 摄
“要做就做最好的产品，给患者最好的体验。”魏敬双和同事们意见一致，开发水针剂，直接注射给药。
蛋白质是一种敏感且脆弱的物质，温度升高、遇水遇潮都极易造成其分解变质。开发水针制剂，尤其是开发疏水性强的活性成分水针剂，国内鲜少成功，难度非常高。
时间紧迫，项目组马不停蹄投入研发。
结合华北制药以往的药物开发经验，他们先后设计出15种由各种缓冲液组成的“制剂处方”，再依据纯度、活性等稳定性指标对这15种处方进行筛选。
详细记录下每一组试验数据，认真比对，不放过哪怕一丁点细微的出入，分析讨论，做出分析报告。
整整3个月后，大家最终选定了一个稳定性最好的处方，该处方不仅可以让抗体蛋白以液体状态稳定保存3年，还把活性浓度提升到200个单位，是马血清制品和人血浆制品的两倍。
魏敬双和同事在实验室讨论技术问题。河北经济日报记者 袁立朋 摄
“从立项到申报生产，一款新药的诞生历经了九九八十一难。”魏敬双感叹，这些年来，研发团队经历了几次药政法规变革，几次药典更新，和“史上最严”的临床核查，项目组成员始终锚定目标，逢山开路，遇水架桥。
2020年4月，三期临床试验数据显示，产品含有高效价的抗体成分，对狂犬病毒的有效性接近100%，达到了试验预期目的。
2022年1月25日是一个值得纪念的日子：国家药监局公布了我国狂犬病防控领域的第一个全人源单克隆抗体制剂——奥木替韦的注册许可批件。
利剑出鞘，崭露锋芒！
马不停蹄，随后进行的未成年人试验，又验证了奥木替韦在更大人群范围内的安全性。
“药物研发是一个复杂的系统工程，很多研究员终其一生都没能见证一类新药的诞生，相比之下，我算是一个幸运者。”魏敬双和她的项目组正在研发奥木替韦的第二代产品，新产品将覆盖国外流行的更多狂犬病毒类型。
“奥木替韦的问世，标志着河北生物医药产业的创新能力、引领能力达到了新高度，具有里程碑式意义。”狂犬病防控领域专家、中国食品药品检定研究院研究员董关木说，奥木替韦不仅是华北制药多年研发积累的结果，也反映出河北医药行业正在从传统化学制药向高技术含量、高附加值的生物制药成功转型，为河北打造世界生物医药产业高地奠定了重要基础。
